氯喹于1934 年首次被发现，二战期间开始广泛用于疟疾的治疗，后由于抗氯喹耐药性疟原虫菌株的不断出现，氯喹逐渐从抗疟疾治疗和预防中排除，现在主要用于红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关疾病。

　　上海医药工业研究院德高望重的王其灼先生，六十年代初从事氯喹和羟氯喹主环中间体的工艺研究，收率从15%提高至75%。该生产工艺沿用至今，仍有旺盛的生命力。

　　经改进，加原甲酸乙酯参与反应，并找到硝酸铵为有效催化剂，控制适当的反应条件，从间氯苯胺至Ⅴ的四步反应，总收率为75-80％。即单批的收率较原法提高了5倍以上。

　　4-羟基-7-氯喹啉酸(Ⅴ)经脱羧和氯化可制成4,7-二氯喹啉(Ⅶ)，是4-氨基喹啉类抗疟药物如氯喹(chloroquine)及卡马喹(camoquine)等的重要中间体，其工业生产方法，主要有三：即(1)乙二酸酰乙酸乙酯法[1-3](本法系生成2-喹啉酸)， (2)乙氧基次甲基丙二酸乙酯法[4,5]，与(3)双间氯苯基甲脒(Ⅰ，以下简称甲脒)法[6,7]。

　　其中因方法(1)有5-氯及7-氯的异构体形成，分离麻烦；方法(2)按原料间氯苯胺计算，收率虽高，但所用的乙氧基次甲基丙二酸乙酯系从原甲酸乙酯制得，收率仅50-60％[8]，且消耗大量乙酐，蒸馏时要求较高真空度，是以各有缺点。方法(3)亦即国内的生产路线，其反应式如后。

　　甲脒法的最薄弱环节，在于缩合反应，反应产物α-乙氧羰基-β-间氯苯胺基丙烯酸乙酯(Ⅱ)收率不高。若升高反应温度或延长反应时间，又均使反应中所必然释出的间氯苯胺与Ⅱ或丙二酸乙酯发生氨解，生成α-间氯苯胺羰基-β-间氯苯胺基丙烯酸乙酯(Ⅲ)，此物虽能环合成3-间氯苯胺羰基-4-羟基-7-氯喹啉(Ⅷ)，再用硫酸水解，得到Ⅴ；唯作用困难，收率殊劣。

　　故Price[7]指明，应严格控制反应温度和时间，使此步缩合的转化率保持在40％左右(按甲脒计算。据称扣除回收的Ⅰ，Ⅱ的收率为90％)。我们多年的生产实践，亦验证了这一规律；可是实际上回收物的利用，很成问题；因此氯喹的生产，迄未能在技术上过关。

　　Snyder [9] 曾用等分子的间氯苯胺、原甲酸乙酯及氰乙酸乙酯，在160-165℃反应，得到3-氰基-4-羟基-7-氯喹啉，收率十分满意(缩合94％，环合90％，合计85％)。但他以原甲酸乙酯及丙二酸乙酯各一分子，与间氯苯胺二分子，按同法进行，却只能得到Ⅲ(77％)和Ⅷ(50％)，二步共38.5％，而未能取得Ⅱ和Ⅳ。

　　我们认为Ⅲ只是缩合反应的最终产物，如能妥善掌握反应条件，应该完全有可能得到Ⅱ，更因间氯苯胺与原甲酸乙酯生成Ⅰ的反应速度较快，文献 [6] 收率高达93％，我们复试还要高些。

　　故当原甲酸乙酯存在下，反应中所释出的间氯苯胺，不应有干扰或破坏作用，且可能使之与前者不断地循环作用，再生为Ⅰ，以资利用。这种推断，业经实验证明。推想中的循环反应，可能如下页反应式中虚线所示。

　　更值得注意的是Ⅰ的可利用率加倍；原方法中二分子间氯苯胺，生成一分子甲脒，充其量只能有一分子产物Ⅵ；而新改进法却能有二分子产物。结果是缩合、环合及水解三步至Ⅴ的总收率达到70-74％(原方法作为对比，加以换算，只有15％)。即新改良法的单批收率较Price旧法提高4倍以上。

　　新方法(见实验部分的乙法)推上生产后，却发现甲脒的质量愈纯，收率愈低(44.1-58.2％，见表1)。同时，我们曾用间氯苯胺和原甲酸乙酯制成甲脒，纯化后，续行脒酯缩合反应，至Ⅴ的收率也偏低(58.5％，见表1)。

　　经将车间现场的甲脒作杂质检查，分离出有甲脒盐酸盐及氯化铵等物；假使将这些杂貭分别加到上述两种纯貭的甲脒原料中，收率又恢复至原有水平。

　　接着在几种其他的酸性盐类中，找到硝酸铵的效用最满意；反应温度可从130℃降低至120℃，收率更为提高——包括甲脒制备至水解四步，Ⅴ的收率达75-80％，即单批收率较旧法提高了5倍以上(甲脒不必另行游离)。

　　这个有效催化剂的找到，与一般应用原甲酸乙酯的合成反应中，添加某些酸性物质的情况一致，但作用机制及其在4-羟基喹啉类化合物的合成中，是否有泛用性，尚须另作探讨。

　　按Price法[7]加以改进，以适应工业生产。甲酰间氯苯胺不予分离，经与间氯苯胺盐酸盐在沸腾二甲苯中进行脱水反应，以代替减压脱水法。所得甲脒盐酸盐收率接近理论值。再用氨水在甲苯中游离，得到甲脒盐基(游离率约85％)，含量93％以上(另含氯化铵等杂质，用于乙法)。

　　于装配有搅拌棒、滴液漏斗、温度计(此二者同按插在一叉管中)及顶端附有回流指形冷凝管的分馏柱(连接另一馏出冷凝管)等的500毫升三口圆底烧瓶内，加入间氯苯胺64克(含量99.6％；0.5克分子)和原甲酸乙酯37克(沸距140-147℃；0.25克分子)，外用自动控制恒温油浴加热。

　　先在指形冷凝管内通水，开动搅拌，回流2小时后，关掉冷水，徐徐馏出乙醇，至内温120℃，移去油浴俟稍冷，再加丙二酸乙酯98克(98％ 0.6克分子)，原甲酸乙酯18.5克(0.125克分子)及硝酸铵1.3克，重行回流反应2小时，然后从滴液漏斗滴下原甲酸乙酯18.5克(0.125克分子)，控制在约1小时内加毕，继续回流1小时。在回流反应阶段，可酌量馏出一些乙醇，使内温不低于105℃。

　　回流毕，放掉冷水，馏出乙醇至内温升至120℃，即在120±2℃保温反应6小时(包括蒸乙醇时间在内)。于是搅拌降温至约50℃，加甲苯200毫升，冷却下，滴加盐酸(28％) 20毫升，有少量未作用的甲脒以盐酸盐形式析出。

　　洗净的甲苯液减压蒸去甲苯，得到Ⅱ的浓缩物，冷却至室温凝成蜡状，含有丙二酸乙酯等物。粗品Ⅱ约为165克，可直接进行环合反应。

　　用甲脒盐基54.6克(含量97.1％；0.2克分子；含间氯苯胺微量，水分0.32％)，丙二酸乙酯78.5克(0.48克分子)与原甲酸乙酯30克(0.2克分子，分前后两次加)。按上节“回流反应2小时……”进行，反应温度应改为130±2℃，得粗品Ⅱ135克。续经环合和水解，得到Ⅴ为69.5克(含量94％；折纯65.3克)，纯收率73.1％(附注：乙法反应时，加氯化铵2.5克为催化剂，收率较稳)。

　　3-乙氧羰基-4-羟基-7-氯喹啉(Ⅳ)和4-羟基-7-氯喹啉酸(Ⅴ)：上文甲法所得Ⅱ的粗品，按照常法[7]在二苯醚中环合得Ⅳ。经呲啶重结晶，熔点291-293℃(文献[4]为295-297℃)。

　　粗品Ⅳ的二苯醚混悬物，用10％NaOH水解[7]，水解液分去二苯醚后，须充分冷却，或室温放置过夜；如有不溶物，乃副产品Ⅷ，务必滤去，但一般极少。

　　溶液再用甲苯抽提所混有的二苯醚后，经酸化滤得Ⅴ，以水洗净，烘干得95.5克(含量92.8％，折纯88.6克)，纯收率79.4％，用乙醇重结晶后，熔点265-266℃(文献[4]为273-274℃)，脱羧分解。

　　酸性盐类包括甲脒盐酸盐，都有不同程度的催化效应；氯化锌及氯化钙的作用，接近于硝酸铵，但酸化后的甲苯反应液，用水洗涤时，出现乳化层，较为麻烦。从下表中，可以看到硝酸铵为最理想，氯化铵次之。

　　* 催化剂加入量，系按甲脒或间氯苯胺所用重量的百分比；括号内数字，是原料甲脒中作为杂质混入，非另添加者。

　　** 乙法收率按甲脒计算，包括缩合、环合及水解三步反应；甲法按间氯苯胺计算，再多一甲脒制备反应，共为四步。

　　水分对收率影响最大，实验用具应保持干燥，所用原料的含水量严予控制。如反应物中含水量超过所用甲脒重量的0.5％，收率即显着下降。含水量为1，3及5％的批号，其收率分别降为66.5，53.6及29.5％。

　　将温度予以固定(120-130℃)，反应时间则以前阶段加料回流4小时，后阶段蒸乙醇和保温，计6小时为最佳。过与不足，均使收率略下降。

　　乙法缩合或用氯化铵催化的甲法缩合，在反应时间相应地稍作调整下，控制温度在120-140℃，收率都不致有剧烈波动。唯用硝酸铵催化时，保持120℃较好，太高了会增多副产物。

　　本研究工作承我院雷兴翰院长及张嘉生工程师关怀和支持。南京药学院吴元熙、杜方德、林楠三位同志参加初期的部分试验工作，化合物Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的纯品系我室陈素琴同志精制所得。元素分析为我室分析组诸同志代做，均此致谢。

　　1922年3月出生，福建省福州市人。1946年毕业于国立厦门大学化学系，毕业后在上海生化药厂、生机药物化学厂任职，1957年调至上海医药工业研究院从事合成药物研究。

　　曾任合成药物研究室主任，上海医药工业研究院学术委员会顾问，国家科技进步奖评委会医药行业评审组评委，国家医药管理局科技进步奖评审组评委，硕士生导师。自1986年至2008年担任《中国医药工业杂志》主编。

　　他早年研制的“爱美纳真”(Aminogen)为国内首先生产的水解蛋白质口服氨基酸制剂，在国内率先研制生产抗结核药对氨基水杨酸钠的新工艺，对抗疟药乙胺嘧啶、降压药胍乙啶、驱虫药噻嘧啶及利眠宁等生产工艺都作了重要改进，并用于工业生产。

　　其中抗疟药氯喹工艺改进，解决了生产上的主要关键技术，此项技术发表于1964年《药学学报》，并列入高校教材《化学制药工艺学》专章论述。此项成果获1964年国家科委工业新产品三等奖。

　　抗结核药乙胺丁醇工艺经他负责改进后，缩合收率有较大幅度提高，使生产技术达到国际先进水平，1983年获国家医药管理局科技进步二等奖。

　　王其灼研究员从事药学研究工作已数十年，他不仅获得多项科研成果，还培养了一批药学科研人才。他曾在南京药学院（现中国药科大学）和华东化工学院（现华东理工大学）作专题讲授“略论合成药物的工艺研究”，并受聘为华东化工学院化学制药专业的兼职教授。